改封都乡侯。
中平五年（188年），被起用为左将军，击破王国叛军。董卓掌权时，皇甫嵩遭董卓陷害，经其子皇甫坚寿求情，才得以保全性命。
董卓被诛后，皇甫嵩出任征西将军，诛灭其宗族。晚年历任车骑将军、太尉、光禄大夫、太常等职。
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