定陶置陶郡。公元前二百二十一年，秦国统一六国，定陶属砀郡。秦末，章邯杀项梁于定陶。公元前二百零二年，刘邦即位于定陶氾水之阳，大汉初立。
西汉初期，刘邦封彭越于梁国，建都定陶。汉景帝六年，梁国一分为五，于定陶设济阴郡，辖九县。西汉建元三年改济阴郡，后又改为定陶国，东汉时属兖州济阴郡，济阴郡治定陶，辖十一县，正史中，曹操“定陶之战”大败吕布。
正史中，著名的“定陶之战”有两次，一次是秦二世二年（公元前二百零八年）八月，在项羽、刘邦灭秦之战中，秦将章邯击破项梁军于定陶的一次进攻战。七月，项梁率楚军击秦，在东阿、濮阳东、定陶、成阳、雍丘连破秦军。数胜之后，项梁低估秦军力量，放松警惕 。八月，章邯得到秦二世的兵力支援，即率部进攻项梁，大破楚军于定陶，项梁战死。为避免被秦军各个击破，项羽、刘邦与吕臣均主动率部退守彭城一带。章邯击败项梁后，以楚地义军不足忧，乃率部北上攻赵，使楚军得到休整机会，重新恢复和壮大起来。
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